我所关于PD-L1靶向单域抗体PET分子探针研究取得新进展

    近日，我所创新药物研究中心团队在学术期刊《Journal of Pharmaceutical Analysis》（IF:14.026）上发表《PD-L1靶向单域抗体PET分子探针的定点标记及成像应用》一文。本研究利用单域抗体CDV-Nb109中特定氨基酸中的巯基特异性定点偶联双功能螯合剂Maleimide-NODA，成功制得结构均一的PD-L1靶向PET探针68Ga-NODA-CDV-Nb109。

图1  文章截图

    近年来，肿瘤免疫疗法在临床上取得了巨大的成功，尤其是基于程序性细胞死亡蛋白受体1及其配体（PD-1/PD-L1）的免疫检查点阻断疗法已在多种恶性肿瘤中展现出显著的治疗效果，是一种革命性的抗肿瘤疗法。然而，并非所有肿瘤患者都对该治疗有响应，研究表明患者的预后与其肿瘤部位PD-(L)1的表达水平有关。因此，精准检测PD-(L)1的表达，可以用来筛选最有可能对靶向PD-(L)1免疫治疗作出反应的患者。

    目前临床检测PD-L1表达水平还是以免疫组化(IHC)为主，IHC是一种侵入性检测，仅在特定时间检测局部肿瘤组织中的PD-L1表达量。由于肿瘤的空间和时间异质性，IHC很难检测整个治疗过程中PD-L1表达的轻微变化。此外，恶性肿瘤中PD-L1表达的发生、发展是一个复杂的过程，可能与治疗干预有关，如放疗、化疗、干扰素-γ等，IHC无法提供实时、全面的检测结果，使其在临床应用中受到一定限制。

    单域抗体，分子量大小为15KD左右，仅为全长抗体的1/10。由于其保留了抗原结合活性，且具有分子小、稳定性高、体内组织渗透性好、可溶性好、低免疫原性、易表达、易改造等优点，可以作为靶向示踪分子，结合PET对肿瘤进行分子特异性显像。研发团队前期开发的基于单域抗体Nb109的示踪剂68Ga-NOTA-Nb109，可以快速识别PD-L1阳性的肿瘤，获得清晰的PET影像结果。但由于Nb109结构里含有三个赖氨酸，在制备过程中无法控制金属螯合剂和抗体之间的偶联，因此有必要做进一步的优化。

    本研究试验是采用位点特异性放射性标记技术在68Ga-NOTA-Nb109结构上插入一个三肽序列（半胱氨酸、天冬氨酸和缬氨酸，即CDV），获得新的示踪剂68Ga-NODA-CDV-Nb109，并对其体内稳定性、靶向特异性、亲和力及药代动力学等做了全面系统的评估。

图2  图文摘要

图3 探针68Ga-NODA-CDV-Nb109的放射标记及稳定性评价

    在本研究中，应用定点偶联技术制备PD-L1靶向PET成像示踪剂68Ga-NODA-CDV-Nb109，具有较高的放射化学产率、放射化学纯度和稳定性。它不仅可以无创、实时、动态、准确、地检测 PD-L1表达，还可以灵敏地监测因化疗药物引起的PD-L1表达上调的变化。因此，采用该示踪剂进行PET成像有助于筛选可能从抗PD-L1免疫治疗中获益的患者并监测治疗效果，同时也可为制定个性化治疗方案或调整免疫治疗/化疗方案等提供临床指导。（创新药物研究中心）